Als Restless-Legs-Syndrom oder Syndrom der unruhigen Beine (RLS; ICD-10: G25.81) wird eine zu den extrapyramidalen Bewegungsstörungen gehörende neurologische Erkrankung bezeichnet, die mit Gefühlsstörungen und Bewegungsdrang in den Extremitäten einhergeht. Saletu und Mitarbeiter haben in Österreich für das RLS eine Prävalenz von acht Prozent beschrieben, was im Einklang mit Befunden aus anderen westlichen Ländern steht. Frauen sind häufiger als Männer von einem klinisch relevanten RLS betroffen, die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter.
Die klinischen Diagnosekriterien der „International Restless Legs Syndrom Study Group“ wurden zuletzt 2004 revidiert (Tabelle 1). Die Beschwerden sind abends oder nachts schlimmer als während des Tages und treten beim Sitzen oder Liegen auf. Charakteristisch ist die sofortige Linderung durch Muskeltätigkeit.
Für die Diagnose des idiopathischen oder primären RLS ist ein Ausschluss sowohl eines sekundären RLS als auch einer RLS-ähnlichen Symptomatik notwendig. Eine medikamentös induzierte RLS-Symptomatik kann sowohl ein sekundäres RLS als auch eine RLS-ähnliche Symptomatik (z.B. Akathisie unter Neuroleptika) darstellen. Der beschriebene Fall ist ein Beispiel eines RLS mit resultierender Schlafstörung unter Psychopharmakotherapie.
Fallbericht
Eine 48-jährige Patientin wurde aufgrund eines kachektischen und delirant-agitierten Zustandsbilds bei vorbestehender Anorexia nervosa an die Intensivstation der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie transferiert. Medikamentös wurde die Psychopharmaka-naive Patientin auf Olanzapin, Trazodon und Lorazepam eingestellt. Das stark kachektische Zustandsbild wurde mit einer kontrollierten Ernährung über eine nasogastrale Sonde behandelt, zudem wurde Phosphat und Kalium aufgrund einer Elektrolytentgleisung substituiert. Nachdem sich die innere Unruhe und Schlafstörung der Patientin weder unter Olanzapin noch unter Risperidon wesentlich gebessert hatten, wurde Quetiapin in aufsteigender Dosierung verabreicht. Am Tag der Aufdosierung von Quetiapin von 100mg auf 200mg nachts wurde Trazodon abgesetzt und Mirtazapin 30mg verabreicht, da sich die Schlafstörung der Patientin weiterhin kaum gebessert hatte.
Zirka vier Stunden nach Einnahme der Mirtazapin-30mgund Quetiapin-200mg-Dosis klagte die Patientin über Parästhesien („Ameisenlaufen“) und schmerzhaftes Ziehen in den Beinen. Die Patientin hatte einen starken Bewegungsdrang und musste umhergehen, um eine Linderung der Symptome zu erzielen. In den nächsten zwei Nächten wiederholte sich das gleiche Zustandsbild. An besagten Tagen erfolgte keine Veränderung der psychopharmakologischen Behandlung bis auf eine Reduktion von Lorazepam (von 2mg auf 1mg/d) im Rahmen des seit Wochen durchgeführten langsamen Ausschleichens. Tagsüber wurden die Symptome nicht beschrieben.
Da alle vier Hauptkriterien des Restless-Legs-Syndroms erfüllt waren und der Zustand laut Angaben der Patientin zum ersten Mal auftrat, wurde die Verdachtsdiagnose eines medikamentös induzierten RLS gestellt. Als auslösende Substanzen kamen sowohl das neu verabreichte Mirtazapin als auch das seit zwölf Tagen verschriebene Quetiapin, dessen Abenddosis am ersten Tag der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) von 100 auf 200mg gesteigert worden war, infrage. Bei beiden Substanzen wird ein sekundäres RLS in der Literatur beschrieben.
Als weitere Ursache oder begünstigender Faktor für die Entstehung des Syndroms wurde ein bestehender Eisenmangel in Betracht gezogen. Fünfzehn Tage vor dem Auftreten der UAW wurde ein erniedrigter Ferritin-Spiegel gemessen (<8μg/l, Norm: 10 bis 120), es wurde Eisen oral substituiert. Noch fünf Tage vor der UAW war der Hämoglobin- Spiegel stark erniedrigt (8g/dl, Norm: 12 bis 16).
Aufgrund der depressiven Begleitsymptomatik der Patientin wurde entschieden, Quetiapin abzusetzen und Mirtazapin beizubehalten. Gleichzeitig lag der Hämoglobinspiegel bereits bei 9,9g/dl. Bereits am ersten Abend nach dem Absetzen von Quetiapin verschwand die RLS-Symptomatik. Die Patientin konnte initial zwar erneut schlecht schlafen, aber der Schlaf normalisierte sich innerhalb der nächsten Tage. Es kam zu keinem weiteren Auftreten der RLS-Symptomatik bis zur Entlassung eine Woche später. Unter der Entlassungsmedikation war Mirtazapin 30mg/d das einzige Psychopharmakon.
Restless-Legs-Syndrom unter Psychopharmaka
Ein durch Psychopharmaka induziertes RLS wurde seit den 1980er Jahren öfters in der Literatur berichtet, aber prospektive Studien fehlen bis heute vollständig. In einem rezenten Übersichtsartikel zur verfügbaren Literatur bis Jänner 2009 fanden Hogue und Cheeson insgesamt 31 Peer-reviewed-Artikel zu medikamentös induziertem RLS. Nur vier von 31 Artikeln waren retrospektive Studien, die anderen waren Fallserien (5 von 31) oder einzelne Fallberichte (23 von 31). Die Autoren wiesen auf die erheblichen Einschränkungen hin, die bei den meisten Studien vorlagen: Kein einziger der 31 Artikel habe eine Level-1–3-Evidenz nach den Kriterien der „American Academy of Sleep Medicine Standards of Practice Committee“.
Das Auftreten eines RLS unter Psychopharmaka scheint kein gruppenspezifisches Phänomen zu sein. Vermehrt liegen Berichte über ein RLS unter einer Pharmakotherapie sowohl mit Neuroleptika als auch mit Antidepressiva vor, wobei zwischen einzelnen Substanzen der jeweiligen Hauptgruppe erhebliche Unterschiede in der Wirkweise bestehen. RLS unter atypischen Antipsychotika wurde bei Olanzapin, Risperidon und Quetiapin beschrieben. Bei den Artikeln zu Risperidon und Quetiapin handelt es sich um Einzelfallberichte, während für Olanzapin die Datenlage durch Fallserien etwas robuster belegt ist. Unter den Antidepressiva ist Mirtazapin die am häufigsten assoziierte Substanz, im Kontext mit einem induzierten RLS sind auch tri- und tetrazyklische Antidepressiva sowie SSRIs beschrieben worden (Tabelle 3).
Hypothesen zum Wirkmechanismus
Die hohe Wirksamkeit von Dopaminagonisten für die Therapie des RLS zeigt, dass das dopaminerge System für die Pathogenese des idiopathischen RLS von entscheidender Bedeutung ist. Obwohl mehrere Modelle zur Erklärung des sekundären RLS unter Psychopharmaka vorgeschlagen wurden, bleiben bis heute diesbezüglich weiterhin Unklarheiten über den genauen Wirkmechanismus.
Die Hypothese einer dopaminergen Pathogenese des RLS stellt eine ausreichende Erklärung für die Induktion des Syndroms unter antipsychotischer Therapie dar, aufgrund der antagonistischen Wirkung der Antipsychotika am Dopaminrezeptor. Die beobachteten Unterschiede zwischen einzelnen Substanzen sind allerdings schwieriger zu erklären, nicht zuletzt, da Substanzen mit einer relativ schwachen Bindung am D2-Rezeptor wie Olanzapin und Quetiapin die am häufigsten beschriebenen Verursacher eines RLS sind.
Für die Induktion eines RLS unter Antidepressiva kommt der direkte Antagonismus am D2-Rezeptor nicht als Wirkmechanismus infrage. Die gängige Hypothese für ein RLS unter SSRIs ist die einer 5-HT2-Rezeptor-assoziierten Suppression der Dopaminfreisetzung. Dies kann aber das besonders häufige Auftreten von RLS unter Mirtazapin nicht erklären, da diese Substanz ein selektiver 5-HT2- Blocker ist. Es wird vermutet, dass für die Entstehung des RLS eher die antihistaminerge Wirkung von Mirtazapin verantwortlich ist. Dies würde auch die Häufigkeit eines RLS unter antihistaminerg wirksamen Antipsychotika wie Olanzapin und Quetiapin sowie unter trizyklischen Antidepressiva erklären. Weiters wird in verschiedenen Fallberichten eine Erhöhung des Risikos für ein RLS beschrieben, wenn Antihis taminika als Komedikation zu Psychopharmaka verabreicht werden.
Die Rolle von Serotonin und Noradrenalin in der Entstehung des RLS ist bis dato nicht eindeutig geklärt. Die pathophysiologische Grundlage der Rolle einer Eisenmangelanämie als sekundäre Ursache eines RLS wird in der Rolle von Eisen als Co-Faktor der Tyrosin-Hydroxylase im Dopaminstoffwechsel postuliert.
Empfehlungen für die Praxis
Das rechtzeitige Erkennen eines medikamentös induzierten RLS bei Patienten unter Psychopharmakatherapie ist von entscheidender Bedeutung für die Differenzialdiagnose von Schlafstörungen und Unruhezuständen. Einer sorgfältigen klinischen Differenzialdiagnose mit Erhebung der vier obligaten Diagnosekriterien (Tabelle 1) sollte ein Ausschluss alternativer Ursachen eines sekundären RLS folgen. Mittels Laboruntersuchungen sollten sowohl eine Elektrolytstörung als auch eine Nierenfunktionsstörung und eine Eisenmangelanämie ausgeschossen werden.
Bei einem klinisch unklaren Bild, wenn also die Kriterien für ein RLS nicht vollständig erfüllt sind, sollte eine RLS-ähnliche Symptomatik (Tabelle 2) und eine Schlaflaboruntersuchung in Betracht gezogen werden.
Weiters kommt eine periphere Polyneuropathie infrage und sollte entsprechend neurophysiologisch ausgeschlossen werden. Falls ein oder mehrere Psychopharmaka verabreicht werden, die als Verursacher eines RLS beschrieben sind, sollte – insbesondere bei einem rezenten Medikationsbeginn – bei Möglichkeit ein Absetzversuch unternommen werden. Diejenigen Psychopharmaka, die für die Entstehung eines medikamentös induzierten RLS laut Literatur infrage kommen, sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Periodic Limb Movement Syndrom
Beim Periodic Limb Movement Syndrom (PLMS, PLMD) handelt es sich um eine eigenständige Schlafstörung, die mit dem RLS-Syndrom verwandt und mit den gleichen Medikamenten behandelbar ist. Das Krankheitsbild beschreibt das wiederholte Auftreten von jeweils 20 bis 40 Sekunden andauernden Muskelzuckungen an den Beinen, seltener an den Armen, im Schlaf. Die daraus resultierenden wiederholten, kurzen Weckrektionen sind dem Betroffenen oftmals gar nicht bewusst. Die signifikante Reduktion der Tiefschlafphasen führt zu einer erheblichen Tagesmüdigkeit als Kernsymptom. Eine genaue Diagnostik und Therapieempfehlung kann nur in einem anerkannten Schlaflabor erfolgen.
Therapieempfehlungen
Wenn RLS oder PLMS vorliegen und die Symptome trotz des Neuroleptika- oder Antidepressiva-Absetzens und des Ausschlusses aller sekundärer Ursachen persistieren, ist eine dopaminerge Therapie indiziert. Bei einer Kontraindikation für Dopaminagonisten (z.B. bei einer psychotischen Störung) kommt Gabapentin als einzige Substanz mit Evidenzgrad A laut der „European Federation of Neurological Sciences“ (EFNS) infrage, während die Wirksamkeit von Valproat, Carbamazepin, Clonidin und Oxycodon den Evidenzgrad B aufweist. Wenn ein Antipsychotikum dringend indiziert und wirksam ist, aber gleichzeitig RLS oder Akathisie besteht, könnte in der klinischen Tätigkeit die Verordnung von Gabapentin neben dem möglichst niedrig dosierten Antipsychotikum hilfreich sein. Dies wird bis dato in der wissenschaftlichen Literatur aber nur durch einen Fallbericht gestützt.
Zusammenfassung
In dem vorgestellten Fall wurde ein sekundäres Restless- Legs-Syndrom dargestellt, das auf einer Kombinationsbehandlung mit Mirtazapin und Quetiapin beruhte und nach Absetzen von Quetiapin rasch sistierte. Es muss von einer synergistischen Wirkung der pathogenetischen Mechanismen beider Substanzen in der Entstehung des Syndroms ausgegangen werden. Ein gleichzeitig bestehender Eisenmangel kann zur Entstehung des Syndroms ebenfalls beigetragen haben. Der Fall demonstriert, dass eine sorgfältige Differenzialdiagnose von mit Unruhe und Parästhesien einhergehenden Bewegungsstörungen unabdingbar ist. Ein medikamentös induziertes RLS ist ein häufiges Symptom und sollte bei Schlafstörungen und nächtlichen Unruhezuständen bei Patienten mit einer psychopharmakologischen Therapie differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden.
Konstantinos
Papageorgiou,
Dr. Anastasios
Konstantinidis,
Dr. Martin Fink,
Univ.-Prof.
Dr. Richard Frey,
o. Univ.-Prof.
Dr. h.c. mult. Dr.
Siegfried Kasper
Klinische Abteilung
für Biologische
Psychiatrie,
Universitätsklinik
für Psychiatrie und
Psychotherapie,
Wien
© MMA, CliniCum neuropsy 3/2011
