Die maximale Wirksamkeit konventioneller Chemotherapie scheint erreicht, unter den Targeted Therapies hat sich aber noch kein vielversprechender Kandidat gefunden. Dennoch wurden beim ASCO 2009 einige interessante Erkenntnisse zum Harnblasenkarzinom präsentiert.
Die Inzidenz des Urothelkarzinoms (UC) der Harnblase hat sich in den letzten fünf Jahren nicht verändert und wird in Europa auf etwa 10.440 Fälle im Jahr geschätzt. Etwa 30 Prozent der Harnblasenkarzinome sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung muskelinvasiv. Je nach pathologischem Stadium des Primärtumors und des Lymphknotenstatus rezidivieren etwa die Hälfte dieser Tumore nach radikaler Zystektomie. 30 Prozent werden mit einem Lokalrezidiv im kleinen Becken auffällig, meistens werden jedoch Fernmetastasen diagnostiziert. Zehn bis 15 Prozent der Patienten sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung metastasiert.
Standard-Erstlinientherapie für „fitte“ Patienten
Das UC gilt grundsätzlich als Chemotherapie-sensitiver Tumor. Cisplatinhältige Kombinationschemotherapie mit MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin), Gemcitabine/Cisplatin (GC) und Hochdosis (HD) MVAC plus GCSF sind der Therapiestandard für Patienten, die „fit“ für Cisplatin sind (EAU Guidelines 2009). Die Standardbehandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms ist die radikale Zystektomie. Damit liegt allerdings das Fünf-Jahres-Überleben, für alle Tumorstadien zusammen, nur bei etwa 50 Prozent. Deshalb bestehen seit den 80er Jahren intensive Bemühungen, dieses unbefriedigende Ergebnis mithilfe perioperativer Chemotherapie zu verbessern. Prognostische und prädiktive Faktoren wurden und werden gesucht und geprüft, um das Ausmaß der Übertherapie im perioperativen Setting zu verringern und jene Patienten zu identifizieren, die von adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie wirklich profitieren. Dazu gehören klinische, pathologische, molekularpathologische, zytogenetische Faktoren, Microarrays etc.
Prädiktive Faktoren
Neben gut etablierten klinisch-pathologischen Faktoren wie dem Performance Status (PS) und Vorhandensein viszeraler Metastasen, die den natürlichen Verlauf des Tumors widerspiegeln, gibt es prädiktive Faktoren, die nicht nur die Prognose, sondern auch die Sensitivität des Tumors gegenüber verschiedenen Therapeutika vorhersagen könnten. Dazu gehören unter vielen anderen der p53-Mutationsstatus, die Multidrug-Resistance-Gene-(MDR 1)-Expression und die Excision Repair Cross Complementing 1 (ERCC1) m-RNA-Expression. Letztere spielt eine wichtige Rolle für die Cisplatinresistenz. In einem Abstract der spanischen Gruppe (Abstract 5025) von M. Guix et al. wurden ERCC1-Gen-Expression-Levels mit dem Überleben nach cisplatinhältiger Chemotherapie assoziiert. ERCC 1 war bei 60 Prozent der Patienten komplett negativ. Diese Bestätigungsstudie einer zuvor publizierten Arbeit mit nun für den Alltag einfacherer immunhistochemie ergab, dass das mediane krankheitsspezifische Überleben jener Patienten mit negativer ERCC 1-Färbung signifikant länger war (12,6 vs. 8,6 Monate), als wenn ERCC 1 positiv zeichnete. Somit wurde die immunhistochemische Methode bestätigt. Eine korrelative Studie läuft derzeit an histologischem Material aus einer großen EORTC-Studie, in der GC vs. Paclitaxel/GC verglichen wurde (EORTC-TR 30987). MDR1-mRNA-Levels beeinflusssen den Metabolismus von Zytostatika. In einer Arbeit von A.C. Hoffman et al. (Abstract 5026) wurden 221 histologische Präparate von Patienten, die in der Studie adjuvante Chemotherapie erhalten hatten (Cisplatin/Methotrexat vs. MVEC, Lehmann, JCO 2005), bezüglich der MDR1 und ERCC-1-Expression (RT-PCR) untersucht. Hohe MDR1-Expression korrelierte signifikant mit kürzerem PFS und OS, MDR1 selbst auch signifikant mit der ERCC-1-Expression. Die Hypothese, dass MDR1-Expression zur Selektion von Patienten, die von adjuvanter Chemotherapie profitieren könnten, beiträgt, muss prospektiv untersucht werden. Die lange erwarteten Ergebnisse einer Studie von W. Stadler et al. zur Rolle des p53-Mutationsstatus und adjuvanter Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms (MVAC) wurden ebenfalls heuer erstmals präsentiert (Abstract 5017). Präklinische und retrospektive klinische Studien wiesen darauf hin, dass mutiertes p53 mit einer schlechten Prognose assoziiert ist und diese Patienten von adjuvanter cisplatinhältiger Chemotherapie profitieren würden. Eine spanische Metaanalyse hatte keine Klarheit bezüglich der Bedeutung von p53-Mutationen beim UC gebracht. Die logistisch aufwändige Studie von Stadler et al. wurde nach 110 Patienten und einer vorgeplanten Interimsanalyse frühzeitig geschlossen, weil sich der erwartete Vorteil für die p53-mutierten Patienten nicht demonstrieren ließ. Das OS der Patienten war unabhängig von adjuvanter Chemotherapie und p53-Mutationsstatus. Das heißt, dass für mutiertes p53 weder ein prognostischer noch prädiktiver Wert nachgewiesen werden konnte. Zusammenfassung: Retrospektive Biomarkerstudien müssen immer prospektiv überprüft werden.
Die Grenzen der konventionellen Chemotherapie
Mit cisplatinhältiger Standardchemotherapie erreichen wir heute beim UC eine Responserate (ORR) von etwa 50 Prozent, komplette Remissionen (CR) in zehn bis 20 Prozent der Fälle und ein medianes OS von 13 bis 15 Monaten. 10 bis 15 Prozent der Patienten aus randomisierten Phase- III-Studien waren nach fünf Jahren noch am Leben, und sogar 20 Prozent, wenn primär keine viszeralen Metastasen vorlagen. Das heißt, dass es durchaus Langzeitüberlebende nach cisplatinhältiger Chemotherapie eines metastasierten UC gibt. Diese Therapieergebnisse gilt es natürlich zu übertreffen, zu verbessern. Dies gelang bisher weder durch Dosisintensifikation, „Dose-dense“-Protokolle oder moderne Triplet-Therapie. Im Abstract 5071 zeigten A.O. Siefker-Radtke et al. aus dem M.D. Anderson Cancer Center in einem Phase-IIrandomisierten Studienprotokoll, wie mit nur 120 Patienten vier verschiedene Chemotherapieregime selektiert und getestet werden konnten. Folgende Kombinationen wurden integriert: Ifosfamid (I)/Doxorubicin/Gemcitabine (G), I/Paclitaxel (P)/Cisplatin (C), GC als Standardarm und C/G/I. Wenn mit der ersten, durch Randomisierung zugeteilten Chemotherapiekombination die ORR >40 Prozent nach sechs Wochen und >90 Prozent nach weiteren sechs Wochen (overall success=OSX) war, wurde weiterbehandelt. Wenn das nicht der Fall war, wurde weiter randomisiert (zweite Randomisierung ) in einem von den drei übrigen Kombinationen u.s.w. Das interessanteste Ergebnis dieser Arbeit war nicht die Wirksamkeit der einzelnen Chemotherapiekombinationen, sondern dass 35 von 120 Patienten nach Chemotherapie operiert wurden. Fand diese operative Konsolidierung nach einem OSX statt, waren 42 Prozent dieser Patienten nach fünf Jahren noch am Leben. Ohne OSX waren es nur zehn Prozent. Weiters lebten die 41 Patienten mit OSX im Median 51 Monate. Insgesamt scheint die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie tatsächlich ihr Maximum erreicht zu haben („we squeezed it out“, J. Bellmunt, discussion). Wie auch in anderen Tumorentitäten wird beim UC der Harnblase auf neue Substanzen und zielgerichtete Therapien, alleine oder in Kombination mit Chemotherapie, gehofft. Die bisherigen Daten zu neuen Substanzen beim Harnblasenkarzinom sind ernüchternd. Zu Bevacizumab gab es neben präklinischen Studien, die die Aktivität der Substanz und Wirkungsverstärkung von Chemotherapie bei anderen Tumorzelllinien belegen, lediglich einen Case Report und die klinischen Daten von anderen Tumorentitäten. Weiters wurde eine erhöhte Vascular- Endothelial-Growth-Factor-(VEGF)-Expression mit einer schlechten Prognose beim UC assoziiert. Dementsprechend wurde eine Phase-II-Studie mit GC plus Bevacizumab von der Hoosier-Oncology Group am heurigen ASCO präsentiert (Abstract 5018). Der primäre Endpunkt der Studie war das Progression Free Survival (PFS). Eingeschlossen wurden Patienten mit UC, gutem PS und guter Nierenfunktion. Die Dosierung der Kombination: Cisplatin 70mg/m2 i.v. d1; Gemcitabine 1250mg/m2 i.v. d1,8; Bevacizumab (Beva) 15mg/kg i.v. d1 alle 21 Tage. In dieser einarmigen Studie sollte eine 33-Prozent-Verbesserung des PFS von erwarteten 7,5 Monaten mit GC auf 11,25 Monate mit GC/Beva gezeigt werden. Die Kombination zeigte eine unerwartet hohe Toxizität. Bei median sechs Zyklen und 30 Prozent von Patienten, die in den geplanten Beva-Erhaltungsteil kamen, erhielten 60 Prozent eine Dosisreduktion, 42 Prozent mussten die Therapie abbrechen, 21 Prozent davon wegen tiefer Venenthrombosen (DVT) und Pulmonalembolien (PE). Diese Toxizität von Bevacizumab ist im Prinzip bekannt, bei anderen Tumorentitäten jedoch deutlich seltener anzutreffen, mit etwa drei bis 19 Prozent bei Mamma-, Lungen- und Kolorektalkarzinom. Der erste Studienendpunkt wurde mit einem PFS von nur 8,2 Monaten nicht erreicht.
Zusammenfassung: Die Kombination von Bevacizumab/Cisplatin/Gemcitabine war toxisch, das PFS nur 8,2 Monate, und der erste Studienendpunkt wurde nicht erreicht. Das OS von 19,1 Monaten war länger als unter GC in randomisierten Phase-III-Studien erwartet, könnte jedoch ein Phänomen der positiven Patientenselektion in einer Phase-II-Studie sein.
Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis
3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie und ACR-ITR Vienna / CEADDP Kaiser Franz Josef Spital – SMZ Süd, Wien
