Obwohl Keimzelltumore wenig beforscht werden, gibt es eine kleine, aber engagierte internationale Forschergemeinde, die an der Weiterentwicklung der Therapieoptionen arbeitet. So konnten am ASCO 2009 einige spannende Ergebnisse präsentiert werden, die Standardtherapie blieb aber unverändert.
Die Basis für den Behandlungserfolg und die hohe Heilungsrate von Keimzelltumoren (KZT) ist die cisplatinhältige Kombinationschemotherapie, das Prinzip der Behandlung im interdisziplinären Kontext und die Therapie im Rahmen von internationalen Studien. Diese Tumorentität zählt zu den seltenen Malignomen, obwohl Keimzelltumore die häufigsten Malignome des Mannes im Alter zwischen 20 und 34 Jahren sind und eine Verdopplung der Inzidenz in den letzten 20 Jahren erfuhren. Weder für „academia“ noch für die Industrie ist dieser Tumor von besonderem Interesse und deshalb auch besonders schwierig zu studieren („orphan disease“). Rein akademische Studien haben wenig Chance auf Finanzierung und damit auf Verwirklichung. Dennoch versucht eine kleine internationale Gemeinde, die Ergebnisse in der Behandlung dieser Tumorentität weiterzuentwickeln und positiv zu beeinflussen. Das wurde beim heurigen ASCO-Kongress wieder deutlich.
SWENOTECA-Studie
Bei der ASCO-Jahreskonferenz 2009 präsentierte die SWENOTECA (Swedish Norwegian Testicular Cancer) eine Studie zur individualisierten Therapie der metastasierten nicht seminomatösen Keimzelltumore, und zwar nicht nach der IGCCCG-(International Germ Cell Cancer Collaborative Group)-Klassifikation, sondern nach dem Tumormarkerabfall (Abstract 5015). Die onkofetalen Tumormarker Alphafetoprotein (AFP), die _-Kette des humanen Choriongonadotropins (_HCG), die humane Placenta-like alkalische Phosphatase (hPLAP), aber auch die Lactatdehydrogenase (LDH) haben für die Diagnose, die Stadieneinteilung, die Prognoseerstellung, die Beurteilung des Therapieerfolgs und die Nachsorge von Keimzelltumoren eine maßgebliche Rolle erlangt. Im Vergleich zu zahlreichen Tumormarkern anderer Malignome zeichnen sich die onkofetalen Tumormarker durch höhere Spezifität und Sensitivität und somit größere klinische Konsequenz aus. Dies führte dazu, dass anlässlich der Revision des TNM -Systems 1997 bei den Keimzelltumoren als erster und einziger Tumorgruppe neben den morphologischen und klinischen Kategorien auch die Höhe der Tumormarker, mit dem Symbol S für Serummarker, zum prognostisch relevanten Staging herangezogen wird. Die Halbwertszeit des AFP wird mit etwa sieben Tagen angegeben, die für _-HCG mit 48 Stunden. Während des Chemotherapiezyklus wird normalerweise keine Tumormarkerkontrolle empfohlen, sondern immer nur vor jedem neuen Zyklus. Im Rahmen dieser SWENOTECA-Studie (Abstract 5015) wurden wöchentliche Markerkontrollen und die errechneten Halbwertszeiten als Basis für die Therapieentscheidungen bzw. Intensivierungen herangezogen. Studiensetting:
• Gutes Ansprechen: - t½ für AFP < sieben Tage und HCG < drei Tage - Marker negativ: Tumorverkleinerung ≥25 Prozent
• Schlechtes Ansprechen: - t½ für AFP >7 Tage und _-HCG >3 Tage - Marker negativ: Tumorverkleinerung <25 Prozent Bei schlechtem Ansprechen wurde protokollgemäß die Therapie nach zwei Standard-BEP-Kursen intensiviert. Ifosfamid-hältige Kombinationen wurden noch im Rahmen der Erstlinientherapie verwendet, bis hin zur Hochdosischemotherapie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser ehrgeizigen Studie ein „community based“ Protokoll durchgezogen und auf Machbarkeit getestet wurde, jedoch wurde kein Beweis für eine bessere oder weniger toxische Therapie erbracht, da kein direkter Vergleich mit dem Standardvorgehen geplant war und etwa derselbe Prozentsatz an Patienten mehr als drei Chemotherapiekurse mit BEP erhielt, wie man von der Verteilung der intermediären und schlechten Prognosepatienten erwarten würde.
Vergleich zweier BEP-Regime
Die Australische und Neuseeländische Studiengruppe brachte die Daten eines Acht-Jahres-Updates einer randomisierten Studie, in der bei 166 Patienten mit guter Prognose zwei verschiedene BEP-Regime (Indiana BEP, Einhorn et al., JCO 1989, und MRC/EORTC BEP, Horwich et al. JCO 1997) bei NSGCT verglichen wurden (Abstract 5016). Die Ergebnisse zeigten eindeutig die Überlegenheit im rezidivfreien Überleben (RFS) und „overall survival“(OS) des höher dosierten und dosisintensiveren Indiana BEP (Einhorn 1987), auch für Patienten in der nach IGCCCG günstigen Prognosegruppe (Acht-Jahres-Überleben: 96 Prozent vs. 86 Prozent, Hazard Ratio = 0,38 (95 Prozent CI 0,15 zu 0,98) Log-rank p=0,035). Die Therapie mit 3B90E500P war weiters assoziiert mit einer niedrigeren Progressionsrate (n= acht vs. 13) und geringerem Prozentsatz an Letalität nach Progression (38 Prozent vs. 77 Prozent) als mit dem niedriger dosierten 4B30E360P. Die höhere Etoposid-Dosisintensität (500 mg/ m2, dreimal), höhere Absolutdosis und Dosisintensität von Bleomycin (90mg pro Kurs dreimal) und Cisplatin über fünf Tage statt an nur einem Tag dürften für diese Ergebnisse entscheidend sein. Interessant dabei ist auch, dass sogar die Wahrscheinlichkeit, nach einem Rezidiv geheilt zu werden, in der 3B90E500P-Gruppe höher war. Zusammenfassung: „Indiana“ BEP (3B90E500P), streng alle 21 Tage, unabhängig von der Leukozytenzahl und mit voller Bleomycin-Dosis, ist und bleibt absolute Standardtherapie der Keimzelltumore.
Neue Prognosefaktoren
In einer deutschen Initiative um Anja Lorch und Jörg Beyer wurde eine Studiengruppe zur Analyse prognostischer Faktoren für rezidivierte oder refraktäre Keimzelltumore gegründet. Rezidivierte und refraktäre Keimzelltumore sind selten und eine sehr heterogenen Gruppe. Chemotherapie gefolgt von Operation der Resttumore sind die Therapiemodalitäten der Wahl. Sehr unterschiedliche Ergebnisse und Therapieerfolge dürften von Prognosefaktoren abhängig sein, welche jedoch noch nie definiert wurden. In dieser groß angelegten Studie (Abstract 5030) wurden zwischen 9/2007 und 12/2008 Daten von 1984 solcher Patienten aus 38 Zentren bzw. Gruppen weltweit zusammengetragen und analysiert. Durch diese internationale Zusammenarbeit konnten erstmals Prognosefaktoren in multivariater Analyse errechnet, in ein Punktesystem übergeführt und in einem Trainings- und Validierungsset überprüft werden. Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS nach zwei Jahren. In der Multivariat-Analyse waren folgende Parameter signifikant: Lokalisation des Primärtumors (gonadal, retroperitoneal, mediastinal), Ansprechen auf die Primärtherapie (CR = komplette Remission, Marker negativ; PR = partielle Remission, Marker negativ/SD = stabile Erkrankung; PD = Progress), progressionsfreies Intervall nach Erstlinientherapie (> drei Monate), AFP (normal, <1000, ≥1000), _HCG (<1000, ≥1000) und nicht pulmonale viszerale Metastasen (Leber, Knochen Gehirn: ja, nein). Mit einem Punktesystem wurden fünf Prognosegruppen für NSGCT definiert: Very low, low, intermediate, high, very high, mit deutlich separierten, unterschiedlichen Zwei- Jahres-PFS und OS. Rezidive traten praktisch alle innerhalb eines Jahres nach Rezidivtherapie auf. Seminome nach Rezidivtherapie haben eine viel bessere Prognose als NSGCT und finden sich in drei Gruppen: „very low“, „low“, „intermediate“ Prognosegruppen mit, im schlechtesten Fall, 46 Prozent Zwei-Jahres-PFS. In der „Very high-“ Risikogruppe der NSGCT ist das Überleben nach Rezidiv praktisch null nach nur einem Jahr.
Therapieprotokolle
Dosisintensivierte, jedoch nicht randomisierte Therapieprotokolle für rezidivierte Patienten wurden von der französischen Gruppe (TAXIF-Protokoll, Abstract 5028) und eine Analyse von Prognosefaktoren vom MSKCC, New York (TI-CE Protokoll, Abstract 5027) vorgestellt. Bisher wurden international verschiedene Strategien in der Behandlung des Rezidivs eingeschlagen: Am MSKCC wurden Patienten mit primär gonadalem Keimzelltumor und klinisch oder pathologisch kompletter Remission nach Erstlinienchemotherapie mit vier Kursen TIP+GCSF behandelt. Die Ergebnisse waren mit 70 Prozent zwei-Jahresprogressionsfreiem Überleben exzellent. Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren (primär extragonadaler Tumor mit inkompletter Remission nach Erstlinientherapie) erhielten zweimal TI-CE: Paclitaxel/Ifosfamid in 14-tägigem Abstand, zwei Stammzellernten, danach drei HD-Chemotherapien mit Carboplatin/Etoposid (HD CE) gefolgt von autologer Stammzelltransplantation. Nach drei Jahren waren 20 von 26 Patienten noch am Leben. Die Remissionsrate lag bei 55 Prozent. Das Fünf-Jahres-DFS (krankheitsfreies Überleben) in der rezenten Analyse von Feldman (Abstract 5027) war 47 Prozent, das OS nach median 61 Monaten 52 Prozent. Prognostisch besonders schlecht bezüglich DFS waren Patienten mit primär mediastinalen Tumoren und solche mit ≥ zwei Therapielinien vor TI-CE. Das HD-Chemotherapieprotokoll der Franzosen für nicht refraktäre KZT-Patienten mit schlechten Prognosefaktoren (TAXIF, Lotz, Abstrakt 5028) mit zwei Kursen Epirubicin (100mg/m2)/Paclitaxel (250mg/m2) Tag eins und 14, gefolgt von drei Hochdosischemotherapiekursen mit Paclitaxel, Thiothepa, Carboplatin, Ifosfamid, Etoposid wurde an 45 Patienten studiert. Die RR war 47 Prozent, zehn Patienten hatten eine klinische CR. Nach einem Jahr waren 90 Prozent der Patienten noch am Leben. Das Ein-Jahres-PFS betrug 62 Prozent. Die Studie beweist die Machbarkeit der Therapie. Die Ergebnisse dieser einarmigen Studie können lediglich mit historischen Gruppen verglichen werden. Die Therapiestrategie bei Keimzelltumoren ist die Chemotherapie mit BEP drei- bis viermal, je nach Prognosegruppe nach IGCCCG, gefolgt von der kompletten Residualtumorchirurgie. In einer retrospektiven Analyse der Indiana University (Abstract 5029) wurden Langzeitergebnisse von Patienten, die nach Chemotherapie eine komplette Remission (CR) erreicht hatten, analysiert. 141 Patienten waren nach CR nicht einer retroperitonealen Lymphadenektomie (RPLND) unterzogen, sondern nur nachbeobachtet worden. Nach median 15 Jahren gab es zwölf Rezidive. Vier Patienten verstarben. Alle fünf Patienten, die ein Spätrezidiv erlitten (mehr als zwei Jahre nach Therapieende), konnten mit Salvage-Chirurgie, mit oder ohne Chemotherapie, geheilt werden. Von den vier verstorbenen Patienten hatten zwei ein Rezidiv im Retroperitoneum und zwei außerhalb. Die Ergebnisse waren weiters abhängig von der primären Risikogruppe der Patienten (IGCCCG). Nach kompletter Remisssion durch Chemotherapie scheint eine RPLND keinen Vorteil für das Überleben der Patienten zu bringen. Diese retrospektiven Daten unterstützten die in den europäischen Leitlinien (EGCCCG, Eur J Urol, 2009) empfohlene Vorgangsweise.
Die wichtigsten Ergebnisse für Keimzelltumore vom ASCO-Kongress 2009:
• Neu entwickelte Prognosefaktoren für rezidivierte und refraktäre Patienten werden unsere Studienplanung und therapeutischen Konzepte beeinflussen.
• „ Indiana“ BEP alle 21 Tage mit voller Dosis, Dosisintensität und Dosisdichte für Bleomycin und Cisplatin über fünf Tage, unabhängig von der Leukozytenzahl, ist und bleibt Standardtherapie.
Dr. Daniela
Jahn-Kuch
Priv.-Doz. Dr.
Maria De Santis
3. Medizinische
Abteilung,
Zentrum für
Onkologie und
Hämatologie und
ACR-ITR Vienna/
CEADDP
Kaiser-Franz-
Josef-Spital – SMZ
Süd
