Überlebensdaten von Erstlinientherapien
Ausgangspunkt vor ASCO 2009 waren drei Erstlinientherapien, die alle der Monotherapie mit Interferon-alpha überlegen sind: Sunitinib, Bevacizumab plus Interferonalpha sowie Temsirolimus. Gesamtüberleben, Ansprechrate und progressionsfreies Überleben bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom unter der Kombination Bevacizumab/Interferon-alpha als First-line- Therapie standen im Mittelpunkt der AVOREN-Studie. „Allzu hoch waren die Erwartungen an die Überlebensdaten nicht, obwohl sie den primären Endpunkt der Studie darstellen“, schränkte Schmidinger ein. „Man muss aber bedenken, dass ein Großteil der Patienten in der Folge hochaktive Substanzen bekommen hat. Einerseits, weil die Möglichkeit eines Cross-over bestand, andererseits, weil die Patienten auch ohne Cross-over natürlich im Anschluss die Möglichkeit hatten, Sunitinib, Sorafenib oder einen anderen Wirkstoff zu erhalten.“ Dementsprechend sei es nicht überraschend, dass die Daten zum Gesamtüberleben keinen signifikanten Vorteil für den Bevacizumab/ Interferon-alpha-Arm gegenüber dem Interferon- alpha/Plazeboarm aufweisen. Als interessant bezeichnete Schmidinger, dass sich in der Wirksamkeit der Kombinationstherapie auch bei Reduktion der Interferon-Dosis kein signifikanter Unterschied zeigte. „Das ist eine große Erleichterung, da wir die beträchtlichen Nebenwirkungen, die bei 60 Prozent der Patienten auftraten, durch eine Reduktion der Interferon-Dosis in den Griff bekommen können, ohne dafür die Wirksamkeit der Therapie aufs Spiel setzen zu müssen“, so Schmidinger. Damit gibt es nun für alle drei Erstlinientherapien klare Überlebensdaten: 26,4 Monate für Sunitinib, 23,3 Monate für Bevacizumab plus Interferon-alpha und 10,9 Monate für Temsirolimus, wobei die Temsirolimus-Patientenklientel a priori die schlechteste Prognose hat. Starke regionale Unterschiede gab es bei den Post-Studien- Therapien: Während die Patienten des Kombinationsarms in Westeuropa zu 29 Prozent Sunitinib und zu 28 Prozent Sorafenib erhielten, waren es in Osteuropa nur 21 bzw. sechs Prozent. Im Plazeboarm profitierten in Westeuropa nach der Studie 36 Prozent von Sunitinib und 27 Prozent von Sorafenib; in Osteuropa lediglich 19 bzw. ein Prozent. „Es erstaunt also nicht, dass das Gesamtüberleben der Patienten in Westeuropa höher war als das jener in Osteuropa“, berichtet Schmidinger. „Besonders deutlich zeigt sich das im Plazeboarm mit 23,7 versus 17,1 Monaten.“ Als besonders bemerkenswert bezeichnet Schmidinger die Tatsache, dass man beim metastasierten Nierenzellkarzinom mittlerweile von einem initialen Gesamtüberleben von 15 Monaten ausgehend in kürzester Zeit zu einer Überlebenszeit von fast vier Jahren gelangt sei – dank der Fülle von Therapien und der Möglichkeit, sie sequenziell einzusetzen. „Die optimale Sequenz muss aber erst durch prospektive Studien geprüft werden.“
Neue First-line-Therapie: Pazopanib
Pazopanib, ein oraler Angiogenesehemmer mit den Targets VEGFR, PDGFR und c-Kit, wurde in einer Multicenter- Phase-III-Studie geprüft, nachdem er sich in Phase II bereits als klinisch effektiv beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom gezeigt hatte. Die Patientenpopulation war insofern gemischt, als es sich sowohl um therapienaive Patienten handeln durfte als auch solche, bei denen bereits eine Zytokin-Therapie fehlgeschlagen hatte. Die Patienten wurden in einem Zwei-zueins- Setting randomisiert in einen Pazopanib- und einen Plazeboarm; wobei das Studiendesign First line vs. Plazebo von Experten durchaus kritisch bewertet wurde. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben, Gesamtansprechrate, Response- Dauer, Sicherheit und Lebensqualität. Die Response-Raten im Pazopanib-Arm betrugen insgesamt 30 Prozent, wobei das Ansprechen bei den behandlungsnaiven etwas besser war als bei den vorbehandelten Patienten; im Plazeboarm waren es drei Prozent. Die Response- Dauer betrug 59 Wochen. „Die Patienten im Pazopanib-Arm kamen auf ein progressionsfreies medianes Überleben von 9,2 Monaten, die im Plazeboarm auf 4,2 Monate“, so Schmidinger. „Bei den therapienaiven Patienten war der Unterschied mit 11,1 versus 2,8 Monaten und einer Hazard Ratio von 0,40 noch signifikanter.“ Die Overall-Survival-Daten sind noch nicht erreicht, derzeit läuft die Studie 21 Monate. Die Nebenwirkungen unter Pazopanib waren minimal, was sich sehr positiv auf die Lebensqualität ausgewirkte, in dieser Hinsicht wurde kein Unterschied zwischen der Pazopanibund der Plazebogruppe festgestellt. „Wir haben also bald vier First-line-Therapien, wenn wir nicht überkritisch sind und uns an der gemischten Studienpopulation stören“, stellte Schmidinger fest.
Zoledronsäure auch beim Nierenzellkarzinom
In einer kleinen, aber aussagekräftigen deutschen Studie wurde der Effekt von Zoledronsäure auf ossäre Metastasen beim Nierenzellkarzinom erhoben. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die innerhalb von zwölf Monaten einen oder mehr Skelett-Events (Fraktur, spinale Kompression, Bedarf an orthopädisch-/neurochirurgischer Intervention, tumorbedingte Hyperkalzämie) aufwiesen. Die Patienten der Zoledronsäure-Gruppe erhielten den Wirkstoff über ein Jahr hinweg alle drei Wochen. „Es zeigte sich, dass nur bei 29 Prozent der Patienten ein Skelett-Event auftrat, im Vergleich zu über 70 Prozent in der Kontrollgruppe. Damit muss man eine eindeutige Empfehlung für Zoledronsäure bei Nierenkarzinompatienten mit Sklelettmetastasen aussprechen“, sagte Schmidinger. Selbst die Kosten blieben auf diese Weise geringer als in der Plazebogruppe.
Neue Kombinationen
„Die Heilung führt immer noch über eine komplette Remission, und die sehen wir beim Nierenzellkarzinom trotz aller Fortschritte leider nur sehr selten“, stellte Schmidinger fest. „Um diese Rate zu erhöhen, setzten wir unsere Hoffnung immer wieder in neue Kombinationen, doch zumindest bis jetzt gibt es hier keinen Durchbruch.“ Versucht wurde eine Menge: Altes mit Neuem, Neues mit Neuem und Altes mit Altem. Zumindest eine Studie ließ sich herausheben, in der Sunitinib mit Everolimus kombiniert wurde. Von den 20 Patienten waren sieben an einem nicht klarzelligen Nierenkarzinom (non-CC RCC) erkrankt. Die Overall-Response- Rate betrug 25 Prozent, in der Non-CC-RCC-Gruppe allerdings 43 Prozent. „43 Prozent Response ist eine interessante Option für diese schwer zu behandelnde Patientenklientel.“ Die Kombination Sorafenib, Gemcitabine und Capecitabine brachte ebenfalls ein erwähnenswertes Ergebnis, nämlich 10, 2 Monate progressionsfreies Überleben. Als enttäuschend erwies sich hingegen die Kombination von Bevacizumab und Temsirolimus mit einer Ansprechrate von lediglich 16 Prozent.
Nicht klarzelliges Nierenkarzinom
Auch hier wurden neue Kombinationen versucht: Doxorubicin plus Gemcitabin beim Karzinom mit sarkomatoiden Anteilen brachte eine Komplettremission – etwas, das „man bei einem sarkomatoiden Nierenzellkarzinom nur alle zehn oder 20 Jahre sieht“, so Schmidinger. Die Studienautoren erwarten bei Abschluss der Studie eine Gesamtansprechrate von 20,5 Prozent.
Prognose und Prädiktion
„Hervorzuheben ist hier die Studie von Barbastefano und Garcia, die, obwohl es sich nicht um eine randomisierte prospektive Studie handelt, die Bedeutung der palliativen Nephrektomie auch in Zeiten moderner Therapien belegt“, so Schmidinger. Die Studie zeigt, dass der fraktionelle Prozentsatz an resezierter Tumorlast und TDM unabhängige Prädiktoren für das progressionsfreie Überleben unter VEGF-Therapie sind. „Die palliative Nephrektomie ist und bleibt somit Standard.“ Ebenfalls beachtenswert war eine Metaanalyse, die sich mit der Frage beschäftigte, ob das progressionsfreie Überleben ein valider Endpunkt ist, der als prädiktiver Faktor auf das Gesamtüberleben angewendet werden kann. „Die Analyse kann an über 6.000 Patienten klar zeigen, dass dem so ist. Unterschiede von einem Monat im progressionsfreien Überleben kann man mit 1,4 Monaten Unterschied im Gesamtüberleben assoziieren.“
