Die physiologischen Funktionen des Menschen und nahezu aller Lebewesen oszillieren entsprechend der unterschiedlichen Anforderungen im tageszeitlichen Verlauf. Die Periodizität dieser Funktionen wird in Abhängigkeit von externen und internen Zeitgebern gesteuert und folgt bei Deprivation von externen Zeitgebern einer Tagesabfolge von durchschnittlich 24,2 Stunden. Die als zirkadian bezeichneten Rhythmen werden nicht nur von einzelnen Organsystemen getragen, sondern bei genauer Betrachtung von jeder einzelnen Zelle des Organismus aufrechterhalten. Als zentraler Schrittmacher dient der Nucleus suprachiasmaticus, der sich paarig angelegt in der anterioren hypothalamischen Region befindet. Das Kerngebiet erhält direkte Afferenzen vom optischen System über den retinohypothalamischen Trakt, dessen Ganglienzellen mittels des fotorezeptiven Pigments Melanopsin nicht visuelle Signale aufnehmen. Indirekte visuelle Signale gehen über den geniculohypothalamischen Trakt ein, und eine weitere wichtige serotonerge Afferenz erhält der suprachiasmatische Nucleus vom dorsalen Raphekern. Der primäre Oszillator adjustiert seine Funktionen nach dem primären Zeitgeber Licht in den unterschiedlichen Qualitäten Tageszeit, Dauer, Intensität und Wellenlänge der Exposition. Eine Aufgabe des Kerns ist die sympathikusvermittelte Steuerung der Synthese von Melatonin im Corpus pineale, einem Hormon von entscheidender Bedeutung in der Steuerung des Tag-Nacht-Rhythmus (siehe Abbildung rechts). Die Rückkopplung an die suprachiasmatische Region und benachbarte Kerngebiete erfolgt über die dichte Besetzung der genannten Strukturen mit Melatonin-M1- und -M2-Rezeptoren.
Genetische Grundlagen
Ein phänotypisches Korrelat einer genetisch determinierten Rhythmizität physiologischer Prozesse lässt sich bereits aufgrund der individuellen Präferenz für ein spezifisches tageszeitliches Aktivitätsniveau erahnen und wurde auch wissen- schaftlich bestätigt. Während ein Teil der Menschen sich als Nachtschwärmer bezeichnet, hat für andere vor allem die Morgenstunde das Gold im Munde. Die favorisierte Theorie fußt auf sogenannten CLOCK- K Genen, von denen bis heute CLOCK, PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2, TIM, ARNTL/BMAL1 und NPAS2 typisiert werden konnten. Als einfaches Beispiel dient PER (Drosophila Period), dessen besondere Eigenschaft die Inhibition der eigenen Transkription in der Abfolge eines zirkadianen Musters der zunächst untersuchten Fruchtfliege darstellt. Die Kriterien für CLOCK- K Gene sind die Aufrechterhaltung der Rhythmizität in völliger Dunkelheit sowie die Möglichkeit der Synchronisation mit einer abweichenden Tag-Nacht-Abfolge. Um die überaus komplexen zellulären Mechanismen der inneren Uhr des Menschen nicht im Detail zu explorieren, empfiehlt es sich, auf rezente Arbeiten mit Implikationen für aktuelle und zukünftige klinische Herausforderungen zu fokussieren. Ein Zusammenhang zwischen dem Single-Nucleotid-Polymorphismus T3111C des CLOCK- K Gens und dem Risiko für das Auftreten einer Major Depression konnte nicht nachgewiesen werden. Andererseits könnte derselbe CLOCK- K Polymorphismus mit einer erhöhten Rekurrenzrate bei bipolarer Erkrankung bzw. der Wiedererkrankungswahrscheinlichkeit bei unipolarer Depression in Verbindung stehen. Eine erhöhte Anfälligkeit für saisonal abhängige Depression (SAD) wurde bei der Variante 471 des NPAS2-Gens bestätigt, eine additive Wirkung von einzelnen Varianten des PER2-ARTNLNPAS2- Komplexes (eine funktionelle Einheit innerhalb des zirkadianen Systems) in derselben Entität konnte rezent nachgewiesen werden.
Hormonsekretion im Tagesverlauf
Zahlreiche hormonelle Sekretionsprozesse folgen einem tageszeitlichen Verlauf und erfüllen damit prädiktive Adaptionen an die Umwelt. In Gegenüberstellung steht das sogenannte Stresssystem, dessen Mechanismen situativen Anforderungen entsprechen müssen und die daher in mannigfaltiger Weise mit tageszeitabhängigen Sekretionsprozessen interagieren. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein endogener Signalgeber des zirkadianen Systems und wird im engen Zusammenspiel mit dem primären Oszillator und in typischer Weise in einer jahreszeitlichen Variation sezerniert. Die Abgabe des Hormons wird bei Säugetieren – trotz phylogenetisch verlorener direkter Lichtsensibilität der Epiphyse – über die beschriebenen funktionellen Verbindungen durch Lichtexposition in der Nacht unterdrückt. Zahlreiche weitere Hormone unterliegen einer zirkadianen Rhythmizität, die vorgebenden Systeme sind jedoch von unterschiedlicher Natur. Während die Sekretion von Kortisol, ähnlich Melatonin, dem Einfluss des primären Oszillators unterliegt, wird die Ausschüttung von Prolaktin und dem Wachstumshormon vor allem vom Schlaf beeinflusst. Die Veränderungen des Hormonstatus im Rahmen von psychischen Erkrankungen waren und sind Gegenstand zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen. Die Mehrzahl der Studien deutet auf eine Veränderung des Sekretionsmusters, im Speziellen einer Amplitudenabflachung des sinusförmigen Sekretionsmusters und einer Phasenverschiebung von Hormonen wie Kortisol, Noradrenalin, Melatonin und TSH sowie der Körpertemperatur bei Patienten mit affektiven Erkrankungen sowie auf eine Normalisierung der angeführten Konzentrationssequenzen in Remission hin. Die Veränderungen des Melatoninhaushalts lassen sich im Allgemeinen im Sinne einer Phasenvorverschiebung (Phase Advance) und einer Verminderung des Plasmaspiegels bei affektiven Erkrankungen beschreiben (siehe Grafiken). In Remission finden die Sekretionsmuster von Kortisol und Melatonin bzw. die Körpertemperatur wieder zur ursprünglichen Auslenkbarkeit und Synchronisation im tageszeitlichen Verlauf zurück. Die Erhöhung von Kortisol mit einem maximalen Effekt im Nadir (Fußpunkt) des Tagesverlaufs bei Depression konnte in einer Metaanalyse publizierter Daten nachgewiesen werden. Darüber hinaus lässt sich ebenfalls eine Phasenvorverschiebung bei der Ausschüttung des Stresshormons feststellen. Der Zusammenhang zwischen Körpertemperatur und affek- k tiver Erkrankung war schon Kraepelin bekannt, der 1913 empfahl, in der Depressionsbehandlung abendliche Bäder mit kühlen Überrieselungen in Anwendung zu ziehen. Eine thermoregulatorische Potenz wird nicht nur der antidepres- siven psychopharmakolgischen Therapie, sondern auch der Lichttherapie zugeschrieben.
Veränderungen der Schlafarchitektur
Ohne Zweifel stehen Schlafstörungen in erster Reihe der belastenden Symptome für Patienten mit psychischen Erkrankungen. Epidemiologischen Untersuchungen zufolge leiden geschätzt 50 bis 90 Prozent der Personen mit der Diagnose Depression an einer reduzierten Schlafqualität. Während rund zwei Drittel an Insomnie (Ein-, Durch- und Ausschlafstörungen) leiden, berichten etwa 15 Prozent von Hypersomnie. Schlafstörung imponiert als der stärkste prädiktive Faktor für eine bevorstehende depressive Episode im Rahmen einer unipolar affektiven Erkrankung. Die Veränderungen der Schlafarchitektur von depressiven Patienten umfassen eine Zunahme des Leichtschlafs (S1), eine Abnahme des Tief- f schlafs (S3, S4) sowie eine Verkürzung der REM-Latenz (Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten REM-Phase), Veränderungen der REM-Distribution (Verlagerung von REM-Phasen in die erste Nachthälfte) sowie eine Erhöhung der REM-Densität (Dichte der Abfolge der REM-Phasen). Klinisch bewährte antidepressive Substanzen führen generell zu signifikanten Modifikationen der Schlafmusters – so bewirken selektive Serotonin-Rückaufnahmeinhibitoren (SSRI) im Allgemeinen eine Zunahme der REM-Latenz und eine Reduk- k tion der REM-Schlafzeit, reduzieren jedoch den Tiefschlaf (lediglich die 5HT- T 2-Antagonisten, insbesondere diejenigen mit antihistaminergen und alpha-adrenolytischen Eigenschaften, vermehren den Tiefschlaf). Die Theorie der REM-Schlaf- f Reduktion wurde aus diesem Grund als eine der potenziellen Mechanismen einer antidepressiven Therapie kolportiert. Allerdings weisen einige der zugelassenen Substanzen keine der den REM-Schlaf inhibierenden Eigenschaften auf. So vermehrt etwa Mirtazapin Tiefschlafphasen und hat keine Effekte auf den REM-Schlaf. Bupropion, seit kurzem in Österreich zur Therapie von depressiven Episoden zugelassen, induziert im Gegenteil eine weitere Reduktion der REM-Latenz.
Die saisonal abhängige Depression
Die von Rosenthal 1984 erstmals beschriebene Entität einer Patientenpopulation mit Herbst- bzw. Winterdepression gilt als Modellerkrankung chronobiologischer Störungen. Die Kriterien der saisonal abhängigen Depression des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV- V TR (DSM-IV) sind in Tabelle 1 gelistet. Bei epidemiologischer Exploration der Erkrankung finden sich Prävalenzraten zwischen zwei und fünf Prozent der Bevölkerung in gemäßigten Klimazonen, der Prozentsatz erhöht sich in nördlichen Populationen und bei Einbeziehung subsyndromaler Verlaufsformen. Pathognomonisch sind neben der jahreszeitlichen und damit lichtabhängigen depressiven Aggravierung atypische Symptome wie Hypersomnie, gesteigerter Appetit (mit Bevorzugung kohlenhydratreicher Nahrung), Schweregefühl der Extremitäten und erhöhte Reizbarkeit. Auffallend sind das Geschlechtsverhältnis von drei bis 5:1 zu Ungunsten von Patientinnen und die hohe Komorbidtät mit dem prämenstruellen dysphorischen Syndrom. Die neurobiologische Betrachtung der saisonal abhängigen Depression konzentrierte sich zunächst primär auf Veränderungen des Melatoninhaushalts. Während es in der Mehrzahl der Studien gelang, diverse Alterationen wie Verzögerungen der Ausschüttung bei Dämmerlicht oder erhöhte Serumspiegel des Hormons bei Tag nachzuweisen, konnte die Applikation von Melatonin selbst keine klinisch relevante antidepressive Wirkung erzielen. Im Gegenzug dazu basieren monoaminerge Theorien auf Variationen des Serotonin-, Noradrenalin- und Dopaminhaushalts. Die Serotoninhypothese erhielt zuletzt neuen Auftrieb durch Daten zur Stellung des Serotonintransporters (5- HTT): Die Funktion des Transporters war bei Patienten mit saisonal abhängiger Depression unabhängig vom 5-HTT-Promoterpolymorphismus gesteigert und führte folglich zu verminderten extrazellulären Serotoninkonzentrationen. Eine Normalisierung stellte sich jedoch sowohl durch den Lichteinfluss im Sommer als auch unter Lichttherapie ein.
Therapeutische Maßnahmen
Einfache Maßnahmen zur Resynchronisation sind die Licht- bzw. Dunkeltherapie, eine gemäßigte nächtliche Temperierung, Schlafentzug oder Phasenverschiebung so- wie die Einhaltung einer fixierten tageszeitlichen Struktur. In Kombination mit medikamentösen Optionen bieten diese Maßnahmen die Möglichkeit einer weiteren Stabilisierung der Patienten.
Lichttherapie. Lichttherapie (bright light therapy, BLT) gilt heute als Therapie der Wahl bei saisonal abhängiger Depression. Die adäquate Durchführung folgt den in Tabelle 2 angeführten Kriterien. Die Vorteile der morgendliche Applikation können im Sinne einer Resynchronisation der Phasenrückverschiebung (Phase Delay) durch den dominanten externen Zeitgeber Licht interpretiert werden. Unter Lichttherapie kommt es zur aktigrafisch nachweisbaren Steigerung der täglichen Aktivität, einer Normalisierung der zuvor abgeflachten Amplitude des zirkadianen Rhythmus, einer Phasenvorverschiebung (Phase Advance) bei phasenrückverschobenen (Phase Delayed) Patienten und einer Zunahme der Gesamtschlafzeit sowie der Schlafqualität (Aktigrafie bezeichnet die Messung des Aktivitätsniveaus anhand eines armbanduhrähnlichen Geräts). Bei Nichtansprechen auf Lichttherapie empfiehlt sich die Kombination mit einem Antidepressivum, vorzugsweise mit serotonergen oder noradrenergen Wirkungsmechanismus. Auf einen möglichen Profit dieser Kombination bei Patienten mit nicht saisonalen affektiven Erkrankungen deutet eine Studie, in der eine adäquate Lichttherapie mit einer inadäquaten Methode – beide in Kombination mit einer medikamentösen Therapie mit Sertralin 50mg/Tag – verglichen wurde. Die Patienten erhielten entweder eine Lichttherapie mit Weißlicht (10.000 Lux, eine Stunde/Tag) oder eine inadäquate Behandlung mit Rotlicht (50 Lux, 30 Minuten/Tag). Dabei resultieren signifikante Vorteile für die Adjunktion einer adäquaten Lichttherapie zur medikamentösen Therapie (p<0,01).
Dunkeltherapie. Im Gegensatz zur Lichttherapie fand die Dunkeltherapie keine eingehende Anwendung in die klinische Praxis. Einige wenige klinische Versuche postulieren stabilisierende Effekte bei bipolaren Patienten mit Rapid Cycling und akuter Manie.
Schlafentzugsbehandlung. Die Wirksamkeit von Schlafentzug in der Therapie der Depression war bereits im 17. Jahrhundert bekannt, die interventionelle Therapie (Sleep Deprivation) wurde erstmals 1966 von Schulte wissenschaftlich aufgearbeitet. Das Verfahren umfasst mehrere Methoden, die in Tabelle 3 auf der nächsten Seite aufgelistet sind. Der augenscheinlichste Vorteil der Schlafentzugstherapie ist das eindrucksvolle Ansprechen, das rund 60 Prozent der Patienten aller Subgruppen depressiver Erkrankungen unmittelbar nach der Therapie zeigen. Leider erleiden über 80 Prozent der Patienten einen Rückfall direkt nach der ersten Erholungsnacht. Jedoch lässt sich bei Kombination der Schlafentzugsbehandlung mit medikamtentöser antidepressiver oder stimmungsstabilisierender Therapie sowie Lichttherapie die rasche Response anhaltend aufrechterhalten.
Interpersonelle und soziale Rhythmustherapie. Abgesehen von Licht als stärkster externer Zeitgeber bestehen noch eine Reihe weiterer maßgeblicher Synchronisatoren, die als soziale Zeitgeber bezeichnet werden. Die Interpersonal and Social Rhythm Therapy wurde in erster Linie für bipolare affektive Erkrankungen entwickelt und versucht mittels einer Analyse des chronobiologischen Musters der Patienten sowie einfacher psychoedukativer Maßnahmen vermeidbare Störungen des zirkadianen Rhythmus zu reduzieren.
Medikamentöse Therapie. Auf die mannigfaltigen, über die primär bekannten Wirkungsmechanismen wie der Serotonin- Wiederaufnahmehemmung hinausgehenden stabilisierenden Mechanismen von etablierten Substanzen (Reduktion des REM-Schlafs, Absenkung der nächtlichen Körpertemperatur) wird an dieser Stelle nicht näher eingegangen. Die Evidenz der physiologischen Effekte von Melatonin führte rezent zur Zulassung einer retardierten Aufbereitung des Hormons, dessen Verwendung im Rahmen einer dreiwöchigen Akuttherapie auf die Resynchronisation der biologischen Rhythmizität fokussiert. Dabei werden sowohl die Einschlaflatenz verkürzt als auch die Schlafqualität verbessert. Eine neue Substanz, Agomelatin, das zur Zeit bei uni- und bipolaren affektiven Erkrankungen untersucht wird, verspricht als selektiver Agonist an Melatonin-M1- und -M2-Rezeptoren und Antagonist des 5-HT2c Rezeptors ein neues Werkzeug für die Therapie zirkadianer Inkonsistenzen bei affektiven Erkrankungen zu werden. Von der Wiener Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie liegen bereits erste positive Ergebnisse einer offenen Studie für die Therapie der saisonal abhängigen Depression vor.
Literatur bei den Autoren
Lecture Board: Prim. Univ.-Prof. Dr. Michael Bach, Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter König, Univ.-Prof. Dr. Bernd Saletu, Prim. Univ.-Prof. Dr. Harald Schubert
